肝细胞癌症

2021-12-06 14:11:24 1303 Dr. Huo Lab.
     肝癌仍然是一个全球性的健康挑战,估计到2025年肝癌的发病率为100万例。肝细胞癌(HCC)是肝癌最常见的形式,约占90%的病例。乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是HCC发展的主要危险因素。


      研究者基于基因组学、表观基因组学、组织病理学和免疫学分析的几项研究,建立了HCC的分子和免疫学分类。HCC的分子分类是基于所涉及的主要分子驱动和途径,或取决于肿瘤的免疫状态。HCC的免疫细胞分类基于免疫特征和肝细胞癌肿瘤分为不同的子类。

图1 肝癌细胞的分子与免疫学分类

HCC危险因素

乙型肝炎病毒感染(HBV)

      HBV感染约占亚洲和非洲HCC病例的60%,西方HCC病例的20%。HBV是一种DNA病毒,可整合到宿主基因组,诱导插入突变,导致癌基因激活。

丙型肝炎病毒感染(HCV)

     慢性HCV感染是北美、欧洲和日本HCC患者最常见的潜在肝病。HCV是一种RNA病毒,不整合到宿主基因组。HCC主要局限于那些发展为肝硬化或慢性肝损伤并伴有桥接纤维化的患者。抗病毒(DAA)治疗降低HCC的风险50 - 80%。

丁型肝炎病毒感染(HDV)

    HDV是一种RNA病毒,需要HBV表面抗原才能复制,因此具有传染性。与单独感染HBV的患者相比,HDV在全球将影响2000万患者,并与更严重的肝病进程相关,包括增加纤维化和肝硬化的风险。有研究表明,急性或慢性HDV感染患者发生HCC的风险明显高于单纯HBV感染患者。
  • 酒精

    过量饮酒可导致酒精性肝病、肝硬化和肝细胞癌。与不饮酒的人相比,饮酒的HBV携带者发生HCC的风险更高。
  • 非酒精性脂肪肝(NASH)

    NASH是糖尿病或肥胖患者HCC发展的先兆,已经成为世界上大多数地区最常见的肝硬化原因。NASH导致的HCC比例迅速上升,目前占西方HCC病例的15 - 20%。
  • 年龄、性别等其他因素

    老龄化是一个强烈的危险因素,HCC也具有很强的男性优势,少数民族(特别是西班牙裔)的HCC发病率高于白人,此外与吸烟有关的肝细胞癌风险增加。。


图2 按地域和病因划分的HCC发病率 

        改变的微环境是癌症的关键特征,它参与了恶性进展的所有阶段,从初始转化阶段,到侵袭,最终到转移。

HCC机制

细胞起源

    肝癌的细胞起源尚有争议。与任何类型的癌症类似,细胞的起源可能是肝干细胞、转运扩增细胞或成熟肝细胞。

HCC中的癌驱动基因突变

    通过TERT启动子突变、病毒插入、染色体易位或基因扩增引起的端粒酶激活是最常见的驱动基因改变,大约80%的HCC可以观察到。除了癌症驱动突变,危险因素的联合在HCC的发病机制中多有发生。例如,黄曲霉毒素B1的毒性作用因HBV感染而增强。

病毒感染相关的分子改变

    端粒酶的异位激活可以保护细胞不衰老,促进细胞转化。与HBV相关的反复发作可激活潜在的致癌基因。病毒感染激活的特定致癌基因在肝细胞转化过程中起着早期促进作用。

HCC相关突变特征     

       在慢性肝病和肝硬化的发展过程中,肝细胞逐渐积累了大量的基因突变和表观遗传变化,这是肝癌发病的基础。肝脏解毒的大量代谢物可破坏肝细胞基因组,导致癌症发生。  

      肥胖可引起全身改变,包括免疫功能改变和全身内分泌改变,这是多种癌症的特征。目前的证据表明,在西方,脂肪肝正迅速成为肝癌的主要原因。  

与非酒精性脂肪肝相关的肝癌

氧化应激

    内质网应激、病理性脂肪吞噬、ROS产生增加和还原能力降低可导致脂肪酸负荷过重的肝细胞发生致癌基因改变,促进恶性细胞的扩张。

脂肪肝的免疫浸润

    脂肪肝免疫细胞浸润是NASH的组织病理学特征。免疫细胞和细胞因子在HCC的发病机制中起重要作用。

慢性炎症

    HCC是一种典型的炎症相关癌症,约90%的HCC负担与病毒性肝炎、过量酒精摄入、NAFLD或NASH所致的长期炎症相关。

HCC的适应性免疫系统    

    细胞毒性T细胞(CD8+)被认为是抗肿瘤免疫的关键效应因子。Treg细胞被认为是肝细胞癌中介导T细胞功能障碍的罪魁祸首,肿瘤中Treg细胞数量越多,疾病预后越差。在肝癌小鼠模型中,B细胞既能促进又能抑制肿瘤的生长;三级淋巴结构,在HCC中可能具有抗肿瘤或促肿瘤作用。

    一旦病人进入肝硬化阶段,肝细胞癌的风险足以使监测具有意义。许多来自肝硬化组织的基因特征与HCC发展的风险相关,这些基因特征与癌症风险以及患者肝失代偿的可能性和总体生存率相关。

    大多数HCC病例发生在慢性乙型肝炎或肝硬化患者中,偶然诊断在全球50% 的病例中发生,所以筛查就显得尤为重要。

     除了治疗主要原因(例如,病毒性肝炎),目前在高危患者中没有证明可以预防HCC发展的干预措施。抗病毒药物对HBV复制的有效抑制和乙肝疫苗的普及降低了肝癌的发生率。同样,新的DAA疗法对HCV的高治愈率降低了慢性HCV感染患者的HCC发生率。阿司匹林的使用将肝癌的估计累积发生率从8%降低到4%。在普通人群和慢性肝病患者中,咖啡摄入量与肝癌发病率降低存在剂量依赖关系。

结论

      接种疫苗和抗病毒治疗,可大大降低肝癌发生率;减少NASH危险因素,可能降低HCC的发生率;加强对危险患者的监测,有助于识别处于治疗期的患者。

致敬 辛苦工作的科研工作者!

参考文献:

Josep M. Llovet , Robin Kate Kelley etal.Hepatocellular carcinoma.Nature reviews. Disease Primers, (2021)7:6.