研究者基于基因组学、表观基因组学、组织病理学和免疫学分析的几项研究,建立了HCC的分子和免疫学分类。HCC的分子分类是基于所涉及的主要分子驱动和途径,或取决于肿瘤的免疫状态。HCC的免疫细胞分类基于免疫特征和肝细胞癌肿瘤分为不同的子类。
图1 肝癌细胞的分子与免疫学分类
乙型肝炎病毒感染(HBV)
HBV感染约占亚洲和非洲HCC病例的60%,西方HCC病例的20%。HBV是一种DNA病毒,可整合到宿主基因组,诱导插入突变,导致癌基因激活。
丙型肝炎病毒感染(HCV)
丁型肝炎病毒感染(HDV)
酒精
非酒精性脂肪肝(NASH)
年龄、性别等其他因素
图2 按地域和病因划分的HCC发病率
改变的微环境是癌症的关键特征,它参与了恶性进展的所有阶段,从初始转化阶段,到侵袭,最终到转移。
HCC机制
细胞起源
肝癌的细胞起源尚有争议。与任何类型的癌症类似,细胞的起源可能是肝干细胞、转运扩增细胞或成熟肝细胞。
HCC中的癌驱动基因突变
通过TERT启动子突变、病毒插入、染色体易位或基因扩增引起的端粒酶激活是最常见的驱动基因改变,大约80%的HCC可以观察到。除了癌症驱动突变,危险因素的联合在HCC的发病机制中多有发生。例如,黄曲霉毒素B1的毒性作用因HBV感染而增强。
病毒感染相关的分子改变
端粒酶的异位激活可以保护细胞不衰老,促进细胞转化。与HBV相关的反复发作可激活潜在的致癌基因。病毒感染激活的特定致癌基因在肝细胞转化过程中起着早期促进作用。
HCC相关突变特征
在慢性肝病和肝硬化的发展过程中,肝细胞逐渐积累了大量的基因突变和表观遗传变化,这是肝癌发病的基础。肝脏解毒的大量代谢物可破坏肝细胞基因组,导致癌症发生。
肥胖可引起全身改变,包括免疫功能改变和全身内分泌改变,这是多种癌症的特征。目前的证据表明,在西方,脂肪肝正迅速成为肝癌的主要原因。
氧化应激
内质网应激、病理性脂肪吞噬、ROS产生增加和还原能力降低可导致脂肪酸负荷过重的肝细胞发生致癌基因改变,促进恶性细胞的扩张。
脂肪肝的免疫浸润
脂肪肝免疫细胞浸润是NASH的组织病理学特征。免疫细胞和细胞因子在HCC的发病机制中起重要作用。
慢性炎症
HCC是一种典型的炎症相关癌症,约90%的HCC负担与病毒性肝炎、过量酒精摄入、NAFLD或NASH所致的长期炎症相关。
HCC的适应性免疫系统
细胞毒性T细胞(CD8+)被认为是抗肿瘤免疫的关键效应因子。Treg细胞被认为是肝细胞癌中介导T细胞功能障碍的罪魁祸首,肿瘤中Treg细胞数量越多,疾病预后越差。在肝癌小鼠模型中,B细胞既能促进又能抑制肿瘤的生长;三级淋巴结构,在HCC中可能具有抗肿瘤或促肿瘤作用。
一旦病人进入肝硬化阶段,肝细胞癌的风险足以使监测具有意义。许多来自肝硬化组织的基因特征与HCC发展的风险相关,这些基因特征与癌症风险以及患者肝失代偿的可能性和总体生存率相关。
除了治疗主要原因(例如,病毒性肝炎),目前在高危患者中没有证明可以预防HCC发展的干预措施。抗病毒药物对HBV复制的有效抑制和乙肝疫苗的普及降低了肝癌的发生率。同样,新的DAA疗法对HCV的高治愈率降低了慢性HCV感染患者的HCC发生率。阿司匹林的使用将肝癌的估计累积发生率从8%降低到4%。在普通人群和慢性肝病患者中,咖啡摄入量与肝癌发病率降低存在剂量依赖关系。
结论
接种疫苗和抗病毒治疗,可大大降低肝癌发生率;减少NASH危险因素,可能降低HCC的发生率;加强对危险患者的监测,有助于识别处于治疗期的患者。致敬 辛苦工作的科研工作者!
参考文献:
Josep M. Llovet , Robin Kate Kelley etal.Hepatocellular carcinoma.Nature reviews. Disease Primers, (2021)7:6.